И.П. Лапин "Плацебо и терапия"

формаций, государственных устройств, религий и обра­зования. Закрепленная генетически глубинная природа человека, как биологическая, так и психическая, очень мало изменяется (или, точнее, практически не меняет­ся) в веках.

Поэтому, в частности, мы и воспринимаем в XX веке характеры и поступки, описанные в Древнем Китае, в Древней Греции или в Древнем Риме, как современные. Различия существенны, но они не отменяют главного. Сейчас, в конце XX века, зависть, ревность, обман, во­ровство и мошенничество по сути одинаковы в разви­тых, развивающихся, отсталых странах, среди людей хри­стианского, мусульманского, иудейского, буддийского, синтоистского вероисповедания.

Однако размеры этих и других человеческих несо­вершенств настолько отличаются в разных государствах и обществах, что могут определять (или не определять — при меньших размерах) не только уровень жизни и стиль, но и экономическое положение страны или сооб­щества. Общеизвестно, что Россия веками страдала от повального воровства, сводившего на нет всякие муд­рые реформы.

В таком явлении как плацебо-эффект проявляется, по всей вероятности, характерная для природы челове­ка связь между общепсихическим и общебиологичес­ким: универсальные механизмы, по которым социальная среда может изменять биологические и психические про­цессы.

«Социальная среда» включает людей, с которыми человек общается (родные, знакомые, врач, медицинс­кий персонал, фармацевт, пациенты — соседи по боль­нице), рекламу, разнообразные источники информации и т. п.

«Биологические процессы» — это по существу все физиологические процессы: сужение и расширение со­судов, сокращение и расслабление гладких и поперечно­полосатых мышц, сон и бодрствование, аппетит и др.

«Психические процессы» — внимание, интересы, память, система отношений личности, включающая от-

Плацебо-эффект                                                         103

ношение к себе, к болезни, к врачу, к лекарству, согла­сие (compliance), совладание (coping) и др.

В связи с тем что плацебо-эффект любого лечения традиционно относят к неспецифическим факторам те­рапии, уместно вспомнить мнение, обсуждаемое в лите­ратуре (Thoma H., Kachele H., 1992), что всякое разли­чение типичных (characteristic) и случайных (spurious — подложных, поддельных) факторов в лечении исследуе­мого синдрома зависит от конкретной теории терапии, что значимость терапевтического воздействия в конкрет­ной ситуации зависит от самой ситуации.

Плацебо помогает проявлению этих связей, мобили­зации скрытых возможностей организма, позволяющих противостоять болезни, отдельным нарушениям, делает видимыми и осознаваемыми формы адаптации, восста­новления «постоянства внутренней среды». Это относит­ся к положительному плацебо-эффекту.

Одни психологические исследования (Jensen M. Р., Karoly P., 1991) установили, что плацебо-реактивность связана в основном с мотивацией и лишь в незначитель­ной степени с ожиданием лекарственного действия, дру­гие (Buckalew L. W., Coffield К. Е., 1982; Frank D. R., 1986; Jensen M. P., Karoly P., 1991) — что роль ожида­ния велика.

МОТИВАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ

Так как в течение болезни изменяются многие харак­теристики личности, не остается неизменной и иерархия мотивов. Потребность в безопасности нередко приобрета­ет характер доминанты, и больной начинает восприни­мать многое внутри себя и вокруг себя прежде всего через призму угрозы своей жизненной безопасности. Такая до­минанта часто определяет отношение и к врачу, и к гос­питализации, и к лекарствам. Вот почему порой так трудно добиться согласия пациента (на прием лекарств, на гос­питализацию, на операцию и т. д.), нейтрализовать или свести к минимуму его страхи и опасения, уходящие кор­нями в доминанту потребности в безопасности.

104

Плацебо и терапия

ОЖИДАНИЯ

Они всегда у пациента определяются его верой в ме­дицину, в данное лечебное учреждение, во врача, в лекар­ства или другие способы лечения, надеждой, основанной либо на вере, либо на сознательных представлениях о себе, своей болезни, прогнозе- Первоочередной задачей врача является поддерживать реалистические положительные ожидания, уменьшать тревожные ожидания и неопреде­ленность в будущем. Ожидания, связанные с действием лекарства (см. выше о роли информации), — важней­ший фактор, от которого зависит и плацебо-эффект (Jensen M. P., Karoly P., 1991), положительный при ожидании эффективного действия и улучшения состоя­ния и отрицательный плацебо-эффект — в случае ожи­дания побочных и токсических эффектов (чаще при не­гативном предыдущем опыте лечения лекарствами).

ВНУШЕНИЕ

Плацебо-эффект, как неоднократно отмечено, не яв­ляется феноменом, размер которого возрастает прямо пропорционально интенсивности внушения. Поэтому эифорическое обещание или ожидание сильного действия не обязательно приводит к большому эффекту. Это и понятно, так как плацебо-эффект определяется много­звеньевым взаимодействием черт личности, факторов обстановки и потоков информации, поступающей от вра­ча, персонала, больных, знакомых.

Отрицательные плацебо-эффекты свидетельствуют о другом. О том, что в организме есть слабые, ранимые, мало защищенные от внешних воздействий места («loci resistentiae minoris»), процессы. Благодаря отрицатель­ному плацебо-эффекту эти места и процессы становятся известны врачу и пациенту, на них обращают внимание, принимают меры предупреждения и устранения. Напри­мер, после приема плацебо у больного систематически появляется тошнота или сухость во рту. Как не обра­тить внимание на состояние пищеварения! Как не обра­тить внимание на диету! Как не уточнить эти моменты в анамнезе этого пациента! Можно ли не задуматься еще

Цлацебо-эффект

105

раз над жалобами этого больного на тошноту и сухость во рту после того, как он начал принимать новое для него лекарство! Это побочный эффект лекарства или те лее симптомы, которые возникали после приема плаце­бо? А у другого пациента после плацебо на какое-то вре­мя повышается артериальное давление. Как не прове­рить еще раз, насколько лабильно давление у этого больного в других ситуациях, и не начать более часто измерять у него давление! Каковы пределы колебаний? Что сделать, чтобы давление не повышалось от разных внешних причин? Или не повышалось так сильно?

В любом случае благодаря положительному плацебо-эффекту врач получает еще одну возможность проверить, что могут и что не могут внутренние силы конкретной личности, что можно мобилизовать на помощь пациенту.

Конкретные пути, по которым осуществляется пла­цебо-эффект, конечно, различны в случаях, например, гипотензивного или анальгетического действия, снотвор­ного или антидепрессивного эффекта.

УСЛОВНО-РЕФЛЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Они имеются, по-видимому, в большинстве случаев плацебо-эффектов (Kurland A., 1957; Wickramasekera I., 1980). Но особенно там, где приему плацебо предшество­вало лекарственное лечение, оказавшее положительное воздействие на состояние пациента и на его ожидания эффективного результата применения лекарства.

Пример.

ф Так, у больной с опытом купирования приступов брон­хиальной астмы инъекциями АКТГ, инъекции глюкозы давали значительное облегчение, а у пациента, у которого после однократной дозы ганглиоблокатора регистрирова­ли нормализацию ЭКГ, сходный эффект отмечен и после приема плацебо (Яновски К. и др., 1989). ф-

Механизм плацебо-эффекта у лиц, принимающих плацебо впервые, признают также условно-рефлектор­ным, но имеющим в своей основе «коллективный опыт», который передается родителями детям, одними больны­ми другим больным (Scheurer U. et al., 1980).

106

Плацебо и терапия

Придают значение и ослаблению тревоги (Stern-bach R. А., 1968), и активации защитных изменений, про­исходящих при ожидании (Kirsch I., 1985; Kirsch I., Weixel L. J., 1988).

УСТОЙЧИВОЕ ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ

Согласно концепции Н. П. Бехтеревой (1980), не­обходимо исходить из наиболее важного и общего па­тогенетического компонента хронических заболева­ний — устойчивости патологических состояний. Этот подход позволяет лучше понять причины трудностей и недостаточной эффективности лечения, особенно в тех случаях, когда начальное повреждение уже утратило свое определяющее значение или когда лечебное воздействие на него уже невозможно. Дестабилизация устойчивого патологического состояния — существенное условие для активации резервов и защитных механизмов мозга. На мобилизацию резервов больного человека через актива­цию защитных функций мозга и направлено воздействие плацебо-компонента любой фармакотерапии и собствен­но плацебо-терапии.

Воздействия на устойчивое патологическое состояние, которое при разных заболеваниях сохраняется достаточ­но стабильным из-за формирования соответствующей матрицы в долгосрочной памяти (Бехтерева Н. П., 1974, 1988), условно подразделяют (Бехтерева Н. П. и др., 1978) на два существенно различных типа.

Первый тип — лечение направлено на снижение об­щего уровня функционирования мозга или его отдель­ных структур и систем. В этом случае создаются предпо­сылки для воссоздания приближенного к норме состояния как бы «сниженной нормы». Как пишут авторы, «стира­ние» (к сожалению, нередко далеко не полное) матрицы устойчивого патологического состояния в долгосрочной памяти, ее инактивация является производным именно этого сниженного уровня. Неполное стирание матрицы устойчивого патологического состояния в долгосрочной памяти приводит к рецидивам болезни. Об этом свиде-

Плацебо-эффект                                                            107

тельствует, например, опыт лечения особо стойких не­врозов с помощью транквилизаторов.

Второй тип связан с активацией возможностей моз­га, выраженной дестабилизацией патологического состо­яния и последующей адаптивной перестройкой за счет активированных резервов на устойчивое состояние, бо­лее близкое к норме. Наиболее вероятным представляет­ся влияние плацебо в основном на второй тип воздей­ствия на устойчивое патологическое состояние, когда все факторы, которые сочетаются с плацебо, помогают мо­билизовать механизмы мозга, определяющие и адапта­цию, и совладание с болезненным состоянием, и ком­пенсацию.

Несмотря на то что на практике комбинация фарма-ко- и психотерапии депрессивных состояний применяет­ся очень широко и успешно, и на то, что многократно продемонстрировано преимущество именно комбинации этих двух видов лечения, сохраняются спекуляции об их отрицательном взаимовлиянии. Такая ситуация про­анализирована на основе клинического опыта (Rounsa-ville В. J. et al., 1981).

ф В этой работе авторы подвергли критическому рассмот­рению шесть гипотез, обосновывающих это отрицатель­ное взаимовлияние: 1) что редукция симптомов вследствие фармакотерапии уменьшает мотивацию для продолжения психотерапии, 2) что отрицательный плацебо-эффект ан­тидепрессантов воспринимается пациентом и врачом как осложнение психотерапии, 3) что успех фармакотерапии подсекает психологические защитные механизмы, 4) что улучшение самочувствия под влиянием антидепрессантов уменьшает ожидания в отношении психотерапии, 5) что пси­хотерапия ухудшает фармакотерапию из-за углубления деп­рессивной симптоматики, 6) что биохимические сдвиги, вы­зываемые антидепрессантами, создают такой фон, который снижает восприимчивость мозга к положительным воздей­ствиям, запускаемым психотерапией. Анализ показал, что ни одна из гипотез не подтверждается фактами, ф

Ревизия клинических данных об эффективности ком­бинации фармако- и психотерапии подтвердила эмпири­ческие наблюдения, говорящие о том, что именно такая комбинация значимо эффективнее каждого из методов лечения в отдельности.     -    J5i

108

Плацебо и терапия

АКТИВАЦИЯ ОПИОИДЕРГИЧЕСКИХ СИСТЕМ

В положительном плацебо-эффекте, по крайней мере в анальгетическом, может участвовать выделение эндор­финов (Levine J. D., Gorden N. С, Fields H. L., 1978). Налоксон — антагонист опиатных рецепторов ослаблял анальгетический эффект плацебо (Albert L. H., Gold­stein А., 1983). Вероятно усиление высвобождения эн­дорфинов под влиянием стресса процедуры приема пре­паратов и ожидания их действия.

Местная аналгезия также достигалась с помощью плацебо (Montgomery G., Kirsch I., 1996).

Пример.

ф- Одинаковые по интенсивности болевые электростиму­лы подавали на правый и левый указательные пальцы сту­дентов-добровольцев. Затем один палец смазывали плаце­бо (фармакологически индифферентной смесью ароматного растительного масла, йода и воды из аптечного флакона с надписью с вымышленным названием). Обнаружили дос­товерное снижение боли. Участие эндорфинов в механиз­ме местной анестезии, вызванной плацебо, по мнению ав­торов, исключалось. Какие механизмы могли существовать в данном случае? Авторы считают вероятными и условно-рефлекторные, и защитные изменения, связанные с про­цессом ожидания. <#>

Анальгетический эффект плацебо в значительной мере определяется активацией опиодо-серотонинергической системы организма (Herz A., 1986; Thor-Wiedermann S., Widermann G., 1988). Под влиянием плацебо происходит повышение концентрации эндорфинов в плазме крови и в ликворе, блокатор опиоидных рецепторов налоксон зна­чимо ослабляет плацебо-аналгезию. Поскольку налоксон устраняет эту аналгезию не полностью (Gracely R. et al., 1983), предполагают, что существует еще и не известный неопиоидный механизм аналгезии, вызванной плацебо.

При стрессе модулирующее влияние оказывают так­же нейропептиды, холецистокинин, вещество Р и клас­сические нейромедиаторы.

Имеют значение и гормоны коры надпочечников. Подмечено (Beecher H. К., 1960), что реакции на плаце­бо выражены больше у «пугливых» больных, отличаю-

Цлацебо-эффект                                                            109

дихся повышенной реактивностью коры надпочечников. По-видимому, высвобождение кортикостероидов, проис­ходящее неспецифично в ответ на попадание в организм любого лекарства, представляющего собой химический стрессор, сближает внутренние изменения, происходя­щие под влиянием лекарства и плацебо, когда возникает в принципе сходный эффект, но вследствие не химичес­кого, а психологического стрессора.

ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ

ПРИ НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

РАССТРОЙСТВА СНА

Плацебо-эффект при нарушениях сна у больных разнообразными заболеваниями исследовали неоднократно. Результаты варьировали до крайностей его полного признания (Totman R., 1976; Suetsugi M. et al., 1996) и безоговорочного отрицания (Adam К. et al., 1976).

Пример.

■ф В 11 больницах общего профиля бессонницу лечили назначением плацебо. Результаты, как и можно было ожи­дать были весьма неодинаковыми из-за того, что условия лечения значимо отличались в разных группах больных. Отмечали, что в соответствии с теорией когнитивного ре­зонанса у пациентов, от которых требовали принять чет­кое решение в отношении их лечения, снотворный эффект плацебо был больше, чем у пациентов, от которых такого решения не требовали (Totman R., 1976). ф

В целом, положительный плацебо-эффект при нару­шениях сна, как и при большинстве других нервно-пси­хических нарушений (см. Straus J. L., von Ammon Cavanaugh S., 1996), определяется множеством причин, внешних и внутренних. По нашим наблюдениям, плаце­бо-эффект тем больше, чем выше авторитет врача, чем больше согласие пациента сотрудничать с врачом в дости­жении именно совместными усилиями восстановления здоровья и выздоровления. Возраст пациента, диагноз основного заболевания, давность бессонницы, предыдущая успешность или безуспешность лекарственной терапии, репутация препарата (названием которого кодировали

110

Плацебо и терапия

I,

плацебо) и другие факторы, рассматриваемые обычно в связи с плацебо-реактивностью имели значение, но не были определяющими.

Пример.

ф Поучительную историю рассказал мне американский психиатр Исидор Зиферстин, работавший в нашем инсти­туте в 60-е годы. Своей престарелой тетушке, для которой он как врач был непререкаемым авторитетом, он как-то раз помог тем, что принес ей флакон с «драже снотворно­го» (на самом деле плацебо), который затем всегда нахо­дился у нее на прикроватном столике, и она отлично засы­пала, зная, что, если проснется ночью, примет лекарство и все будет о'кей.

Однажды женщина, убиравшая в доме, переставила куда-то флакончик со «снотворным», и тетушка вконец лишилась сна. Никакие другие таблетки, которые ей на­значали наблюдавшие ее врачи, ни психотерапия, ни чай с молоком, ни мед, ни теплые ванны перед сном, рекомендо­ванные близкими знакомыми, не помогали. Тетушка ве­рила только назначению любимого племянника. Нашли флакончик, вернули на прежнее место, и сон восстановил­ся полностью. Комментарии излишни, ф

Прием плацебо перед сном сопровождался у здоровых лиц появлением сонливости в дневное время (Sierra J. С. et al., 1995).

БОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ

Проблема достаточно полно представлена в обзорной литературе (см. Turner J. A. et al., 1994). Психологичес­кий анализ боли (Sternbach R. А., 1968) показал возмож­ность ее регуляции через личностные процессы.

Хотя анальгетический плацебо-эффект весьма значи­тельно варьирует, часто он превосходит средние для по­ложительного плацебо-эффекта 33%. Плацебо-эффект при болевых синдромах разной локализации и проис­хождения характеризуется теми же чертами (кривой «время-эффект», пиком максимума действия, кумуля­цией), что и действие стандартных анальгетиков. Аналь-гетическим плацебо-эффектом может обладать хирурги­ческое вмешательство, что зачастую не принимают во внимание в групповых оценках результативности опера­ций на позвоночнике.

Цлацебо-эффект                                                                  111

Пациенты, как правило, не осознают свои анальгети-ческие плацебо-эффекты, и потому, как и во всех случа­ях, определить профиль личности плацебо-реакторов не удалось.

В объяснении анальгетического плацебо-эффекта чаще всего подчеркивается роль тревоги, феноменов ожида­ния и научения.

Анальгетический плацебо-эффект, естественно, поло­жительно влияет на исход любого лечения, включая хи­рургическое, в эффективность которого верят пациент и врач. В то же время плацебо-эффект плюс благоприятные периоды течения заболевания могут создавать ложное впечатление об эффективности какого-либо отдельного метода лечения, а истинные причины ослабления или исчезновения боли могут оставаться невыясненными.

Вероятно, именно высокий анальгетический плаце­бо-эффект определил практику назначения плацебо мед­сестрами в стационаре, когда в 89% случаев показанием для назначения являются жалобы на боли (Gray G., Flynn P., 1981). Примеры.

ф У больных с язвой двенадцатиперстной кишки плаце­бо устраняло боль в такой же степени, как и антацид (Sturdevant R. A. et al., 1977). Как и при всех других ис­следованных заболеваниях, величина положительного пла­цебо-эффекта была неодинаковой в зависимости от личнос­ти врача-исследователя (Sarles H., Camate R., Sabel J., 1977). В стоматологии анальгетический плацебо-эффект при постэкстракционных болях, локализованном остеите, ми-офасциальном синдроме также весьма высок (Beck F. М., 1977). Анальгетический плацебо-эффект в стоматологии подробно проанализирован в посвященных этому вопросу обзорах (см. Epstein J. В., 1984).

Послеоперационные боли ослабляются и плацебо, и на-локсоном, но разными механизмами (Gracely R. H. et al., 1983). #

СТЕНОКАРДИЯ

Урежение и облегчение приступов стенокардии — один из «классических» примеров положительного пла­цебо-эффекта (Лапин И. П., 1990а; Лапин И. П., Анна-лова Н. А., 1997; Lasagna L., 1955; Haas H. et al., 1959; Wolf S., 1959; Shapiro A., 1978; Bienenfeld L et al., 1996).

112

Плацебо и терапия

Объективизацию положительного плацебо-эффекта прово­дили по показателям ЭЭГ, результатам стресс-тестов и дру­гим точным критериям. Величина плацебо-эффекта коле­балась в значительных пределах, составляя в среднем 35-40%. (Shapiro A., 1978; Baraldi P., Magnavacchi P., Mattioli G., 1984; Bienenfeld L. et al., 1996).

В ряде случаев плацебо-эффект превосходил у тех же больных действие известных антиангинальных лекарств. Интересно, что статистически достоверный антиангиналь-ный эффект бета-адреноблокаторов отмечен только у пла­цебо-нереакторов (Folli G. et al., 1978). На этом основа­нии авторы предлагают перед началом двойной слепой оценки препаратов разделить пациентов по результатам исследования плацебо-реактивности на плацебо-реакторов и плацебо-нереакторов. В противном случае, они полага­ют, точность оценки будет искажена отрицательными ре­зультатами у плацебо-нереакторов. Авторы упустили, однако, то важное обстоятельство, что плацебо-эффект не­постоянен (см. гл. 7), и пациенты, бывшие при первом тестировании плацебо-реакторами или плацебо-нереакто­рами, в дальнейшем могут иметь противоположную пла­цебо-реактивность. Отбор лиц со стойкой плацебо-реак­тивностью занимает много времени и не гарантирует, что и в последующих определениях у них не изменится плацебо-эффект.

ТРЕВОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ (тревога)

Одним из наиболее полных обзоров по этой проблеме является публикация М. A. Piercy et al. (1996), состав­ленная по результатам поиска научной литературы по системе Medline и содержащая информацию из клини­ческих и эпидемиологических работ, обзоров, глав книг, трудов и рефератов съездов. Обширная информация есть в статье В. Schweizer и К. Rickels (1997).

Положительный плацебо-эффект при тревожных рас­стройствах весьма варьирует, что отражает их большую зависимость от разнообразных факторов, от состояний пациента до окружающей обстановки (Fossey M. D.,

Плацебо-эффект                                                                    113

Lidiard R. В., 1990). Когда наблюдения проводит один клиницист, который еженедельно оценивая динамику со­стояния пациента с генерализованной тревогой, вероят­ность положительного плацебо-эффекта и сглаживания разницы между плацебо и анксиолитиком намного выше, чем при оценке того же пациента несколькими клини­цистами (Glaudin V. et al., 1994), в чем проявляется боль­ший удельный вес психотерапевтической составляющей.

В большинстве исследований наблюдали высокий плацебо-эффект, не отличающийся в среднем от плаце­бо-эффекта при депрессивных состояниях.

Этим тревожные расстройства отличаются от соци­альной фобии и навязчивых состояний, при которых пла­цебо-эффект обычно низкий.

Отсюда следует, что при оценке клинической эффек­тивности анксиолитиков необходимо тщательно проду­манное и спланированное испытание, которое предус­матривает предупреждение высокого положительного плацебо-эффекта (Piercy M. A. et al., 1996). Как и при других расстройствах, высокий положительный плаце­бо-эффект может сослужить службу в психотерапевти­ческой помощи пациентам.

Не забудем, что после приема плацебо тревога может не только исчезать, но и появляться (Аблахатов Ю. И., Лапин И. П., 1989).

ПАНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА (панические атаки)

Антипанический эффект плацебо отмечен по тем же критериям эффективности, по которым оценивают со­временные препараты (алпразолам, имипрамин, серото-ниновые антидепрессанты): частота панических атак, страх, растерянность, беспокойство, нарушения сна, сер­дцебиения, вегетативно-сосудистые симптомы и др. (Ор­ликов А. Б., 1994; Balon R. et al., 1988; Mellergard M., Rosenberg N. К., 1990; Reich J., 1990). Плацебо-эффект в среднем отличался от лекарственного более быстрым началом и меньшей продолжительностью (Dager S. R. et al., 1990; Mellergard M., Rosenberg N. К., 1990).

114

Плацебо и терапия