И.П. Лапин "Плацебо и терапия"

Плацебо-реакторами (placebo reactors) или плаце-бо-респондерами (placebo responders) называют лиц, у которых отмечен любой плацебо-эффект. В литературе на русском языке используется в основном первое на­звание.

Плацебо-нереакторами (placebo nonreactors, placebo nonresponders) или абсолютными плацебо-нереакто-рами называют лиц, у которых не наблюдается ника­ких изменений после плацебо.

В соответствии с типом плацебо-эффекта различают положительных, отрицательных и микст плацебо-ре­акторов (positive, negative, mixt placebo responders).

При обсуждении общей теории плацебо изредка выс­казывают мнение, что принципиальным и определяю­щим критерием плацебо-эффектов является то, по ка­ким показателям оценивать плацебо-эффект — по объективным измерениям физиологических сдвигов (на-

Плацебо-эффект                                                              67

пример, артериального или венозного давления, пара­метров электрокардио-, электромио- или электроэнцефа­лограмм и т. п.) или по субъективным самоотчетам. Различать эти две группы эффектов плацебо, конечно, важно, что уже давно признано.

Однако нельзя согласиться с тем, что тип эффекта, объективный или субъективный, дает ответ на вопрос, есть ли подлинный плацебо-эффект в конкретном слу­чае. Противопоставление здесь, где идет речь о реакции субъекта, объективного и субъективного, искусственно и схоластично.

В жизни, в практической медицине, жесткое разде­ление плацебо-эффектов на объективные и субъектив­ные условно и относительно. В самом деле, когда боль­ной со стенокардией отмечает, что после приема плацебо у него приступы стали намного реже и вместо обычных 4—5 таблеток нитроглицерина в день ему теперь доста­точно 1—2 или он может вообще обойтись без нитрогли­церина, — это субъективно или объективно? Если боль­ной с бронхиальной астмой говорит, что после плацебо исчезли приступы по ночам, — это субъективно или объективно? Больной диабетом впервые перешел на нор­мальный питьевой режим. У человека, страдающего дол­гое время бессонницей, нормализовался сон. У другого пациента исчезли панические атаки — вряд ли для при­знания плацебо-эффекта нужно обязательно измерить у него потоотделение и R-R интервалы на ЭКГ. Количе­ство таких примеров безгранично. Другое дело, что ре­гистрируя плацебо-эффект, необходимо во всех случаях точно отмечать его критерии, что особенно важно при сравнении различных плацебо-эффектов и плацебо-реак­торов.

Плацебо-эффект настолько присущ природе челове­ка, что его можно исключить только путем наркоза или сна (Яновски К., 1990).

Фундаментом плацебо-эффектов является функцио­нирующая нервная система, которая доводит факт лече­ния до сознания человека. Нельзя не согласиться с Нааз и соавторами (1959), когда они говорят, что «лекарство

68

Плацебо и терапии

тем менее важно, чем выше квалификация врача». Про­изводящий хорошее впечатление и любезный врач не пригоден для испытания лекарства, потому что он нео-' сознанно своим влиянием управляет реакциями больно­го. Положительный эффект плацебо основан на убеди­тельном и привлекательном поведении врача. Конечно, имеется также и «анти-плацебо»-тип врача (Schindel L., 1967). Врачу такого типа недостает силы воздействия, чтобы убедить пациента в том, что он может ожидать чего-то хорошего от данного лекарства.

Ятроплацебогенез (Schapiro А., 1969) — специаль­ное название, которое дано влиянию врача на плацебо-реакцию пациента. Прямой ятроплацебогенез относит­ся к поведению врача и к ожиданиям больного, косвенный ятроплацебогенез — к пониманию врачом заболевания и к его отношению к данному лечению. Последним может определяться успех неэффективного по своей фармаколо­гической дозировке гомеопатического лечения, особенно тогда, когда врач несомненно убежден в правильности назначенного препарата (Яновски К. и др., 1989). -

Плацебо-эффект включает любые изменения, психи­ческие и соматические, которые наблюдают у субъек­тов, больных и здоровых, после воздействия плацебо: приема внутрь, инъекции или наружного применения, имитации физиотерапевтической процедуры или элект-росна (наложение электродов), аппаратов и устройств. Плацебо-эффект может состоять из сдвигов в самочув­ствии, настроении, аппетите, в показателях зрения, слу­ха, обоняния и осязания, в продолжительности и глуби­не сна, в частоте сердцебиений, уровне артериального и венозного давления, перистальтике органов желудочно-кишечного тракта, в тяжести и частоте приступов стено­кардии или бронхиальной астмы, в подвижности суста­вов, в устойчивости и ритмике походки, в показателях функциональных проб.

Плацебо-эффект может быть аналогичным действию активных лекарств, изменять симптоматику органичес­ких заболеваний, искажать действие препаратов (Leder S. et al., 1972; Shapiro A., 1978).

Плацебо-эффект                                                           69

Для восприятия больным своих симптомов чрезвы­чайно важны факторы мотивации и ожидания. Специ­альным психологическим исследованием установлено (Jensen M. P., Karoly P., 1991; Fillmore M., Vogel-Sprott M., 1992), что в происхождении плацебо-эффек­тов основное значение имеет ожидание.

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ

Отношение врача к больному, к лече­нию данным препаратом, обстановка, в которой прово­дится фармакотерапия, являются решающими фактора­ми эффективности лечения больного (Hesbacher P. Т. et al., 1970; Rickels К. et al., 1971). В заглавии второй из этих статей даже сказано определеннее: «теплота вра­ча» (doctor's warmth).

Положительный плацебо-эффект наблюдается в сред­нем у 30-35% больных независимо от диагноза. Мы не нашли в литературе сообщений о каком-либо заболева­нии, при котором плацебо-эффект не исследован. У пси­хически больных он достигал 60% (Аблахатов Ю. И., Лапин И. П., 1989; 1994).

Положительный плацебо-эффект наблюдается обыч­но у пациентов, которые относятся к окружающим объектам более зрело, лучше дифференцируют хорошее и плохое (Glassman J. N., 1998). Положительный пла­цебо-эффект как положительный перенос не осознается пациентом; просто дела идут хорошо, не осложнены, все идет на поправку.

Улучшения, связанные с приемом плацебо, отмече­ны практически при всех заболеваниях по показателям самоотчетов, функциональных проб, ЭКГ, артериально­го давления, частоты и тяжести приступов стенокардии, бронхиальной астмы, припадков эпилепсии, симптомам язвенной болезни.

Под влиянием плацебо смягчались многие симпто­мы, которые имеют первостепенное значение для состо­яния и самочувствия больных.

70

Плацебо и терапия

Примеры.

ф Специальное исследование с помощью опросника, вклю­чавшего 90 вопросов, установило (Plevova I., Boleloucky Z., Bastecky J., 1979), что достоверно снижается интенсивность 17 из 90 симптомов: «нервность и внутренняя дрожь», «из­лишнее беспокойство», «мысли о конце жизни», «ощуще­ние тупика», «отсутствие интереса ко всему», «ощущение непонимания другими», «трудность в принятии решения» и др. Плацебо уменьшало главным образом трудности меж­персонального общения, психастенические расстройства и тревожные симптомы. Наряду с этим были выявлены син­дромы, резистентные к плацебо. Из девяти синдромов та­кими оказались два: психосоматический и фобический. Ре­зультаты исследования позволили создать новые программы психо- и фармакотерапии, более обоснованно оценивать ре­зультат терапии.

В частности, стало возможным обоснованно отказать­ся от фармакотерапии в тех случаях, когда у больных пре­обладают плацебо-чувствительные симптомы и синдромы, обратить на эти симптомы особое внимание в процессе пси­хотерапии.

У больных алкоголизмом за счет положительного пла­цебо-эффекта нормализовались сон и аппетит, уменьши­лась раздражительность, быстрее исчезло большинство симптомов абстинентного синдрома (Гамбург А. Л. и др., 1978). При алкогольном абстинентном синдроме наиболее плацебо-чувствительными симптомами были плохой ап­петит и влечение к алкоголю (Бокий И. В., Лапин И. П., 1976). Этот факт подчеркивал необходимость особенно строгого контроля оценки эффективности купирования ал­когольного абстинентного синдрома по ослаблению имен­но этих симптомов. Из всех симптомов алкоголизма мед­леннее всех под влиянием плацебо ослаблялся тремор. Как плацебо-резистентный симптом он заслуживает преиму­щественного внимания при оценке эффективности тера­пии.

Однократное применение плацебо (внутривенное влива­ние физиологического раствора) у больных с алкогольным абстинентным синдромом оказалось более эффективным, чем использование препаратов, с которыми его сравнивали (ти-ролиберин, тиреотропин-рилизинг гормон), в уменьшении физической слабости и жажды, в то время как испытан­ный гормонопрепарат был достоверно более эффективным в купировании других симптомов: влечения к алкоголю, раздражительности, плохого настроения, нарушения сна (Белкин А. И., Ширяев О. Ю., 1987). ф

Не только отдельные симптомы, но и различные пси­хологические функции неодинаково чувствительны к плацебо (Lehmann H. E., Knight D. А., 1960).

Плацебо-эффект                                                                     71

Использование плацебо помогает приблизиться к по­ниманию истинной ценности даже наиболее признанных препаратов.

Пример.

ф По данным А. Л. Гамбурга и соавторов (1983), «нейт­ральная» плацебо-терапия и лечение с помощью плацебо «с суггестивной надбавкой» вызывали ремиссии у боль­ных алкоголизмом чаще, чем антабус (дисульфирам), и столь же часто, как эспераль. ф

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА

В ДИАГНОСТИКЕ

Плацебо может быть использовано не только с тера­певтической, но и с диагностической целью.

Пример.

■ф В клинике неврозов и психотерапии Психоневрологи­ческого института им. В. М. Бехтерева плацебо применялось Ю. Я. Тупицыным на первом этапе лечения такого распро­страненного расстройства, как нарушение сна. Если бессон­ница возникала или фиксировалась по механизму тревож­ного ожидания, однократное применение плацебо приводило к улучшению. Плацебо оказалось полезным также для де­зинтоксикации больного, принимавшего в течение длитель­ного времени в связи с бессонницей барбитураты. Успеш­ным было применение плацебо также с целью создания благоприятных условий для более высокой эффективности снотворных средств (Карвасарский Б. Д., 1985). ф

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА

ДЛЯ ПРОГНОЗА ТЕРАПИИ

Положительный плацебо-эффект (антидепрессивное действие) может сохраняться до 6 месяцев, а не считан­ные дни и недели, как необоснованно считают. Об этом свидетельствует следующий пример.

Пример.

■ф Все больные большой депрессией (major depression), у которых было установлено улучшение состояния после дву­кратного приема плацебо или антидепрессанта циталопра-ма (20 и 40 мг) в начале 6-месячного курса приема плацебо или антидепрессанта, в течение еще 6 месяцев получали под двойным слепым контролем первые — плацебо, вторые, разделенные на две подгруппы, — плацебо или циталопрам.

72

Плацебо и терапия

У положительных плацебо-реакторов, получавших 6 месяцев плацебо, наблюдали рецидив депрессии на про­тяжении приема, в то время как у имевших улучшение после первого приема антидепрессанта, рецидива на фоне 6-месячного приема плацебо не было (Montgomery S. А. et al., 1994). ф

ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ

Благодаря исследованию отрицательно­го плацебо-эффекта мы можем приблизиться к ответу на один из актуальных вопросов практики фармакотерапии и фармакопрофилактики — является ли наблюдаемое в период приема лекарства ухудшение самочувствия, по­явление новых симптомов или утяжеление имеющихся побочным эффектом препарата или отрицательным плацебо-эффектом?

В процессе клинических испытаний, проведенных двойным слепым методом, было замечено, что есть па­циенты, у которых наблюдаются одни и те же побочные эффекты как при приеме препаратов, так и плацебо (Cole J., Gerard R. W., 1959. С. 419).

Отрицательные плацебо-эффекты могут достигать такой интенсивности, что пишут даже о «токсичном пла­цебо» — toxic placebo (Pogge R., 1963).

Можно допустить, что у пациента имеется какое-то ослабленное звено в организме (locus resistentiae minoris), и оно проявляет себя при любой нагрузке на организм, в том числе лекарственным препаратом или плацебо.

Отрицательный плацебо-эффект может быть причи­ной осложнений, неудачи любого лечения, при этом воз­никающие здесь проблемы не осознаются ни пациентом, ни врачом (Glassman J. N., 1998). Примером такой си­туации считают (Glassman J. N., 1998) депрессии, рези­стентные к терапии.

Что происходит в действительности, когда мы прово­дим медикаментозное лечение? Если наблюдаются у боль­ного какие-то нежелательные психические или сомати­ческие симптомы, мы (и пациент) расцениваем их как побочные эффекты. Зачастую именно они определяют

Плацебо-эффект                                                           73

дальнейшую судьбу лечения этим препаратом (или ком­бинацией препаратов): отменим лечение или продолжим его, уменьшим дозировку, добавим ли какой-то коррек­тор и т. д. А если у этого больного не побочный эффект лекарства, а отрицательный плацебо-эффект? Вероят­ные ответы на этот вопрос ранее обсуждались в обзорной литературе (Лапин И. П., 1990а).

Возникли бы те же или похожие отрицательные яв­ления у этого пациента после назначения ему плацебо? Даже если врач не задумывается над этим вопросом, он неосознанно «решает» его, основываясь на известных ему описаниях вероятных побочных эффектов данного пре­парата. Однако у конкретного больного могут возник­нуть и «нетипичные» для данного препарата побочные эффекты. Нельзя исключить и совпадения с осложне­нием какого-то соматического заболевания или пище­вой интоксикации, случайного функционального рас­стройства, например сердечной деятельности. Тактика выжидания и консультации со специалистами не явля­ется рациональным решением вопроса. Лекарственный анамнез тоже не помогает решить дилемму, если оказы­вается, что тот или иной побочный эффект (например, тошнота или сердцебиения) часто наблюдался у этого больного и раньше, при приеме других лекарств. В рав­ной степени такая реакция может быть следствием дис­функции или скрытого заболевания органов пищеваре­ния или сердечно-сосудистой системы и следствием характерного для этого больного отрицательного пла­цебо-эффекта.

Наиболее определенный ответ могло бы дать крат­ковременное назначение вместо лекарства плацебо. Уменьшение или исчезновение побочного эффекта сви­детельствовало бы о том, что он вызван препаратом, сохранение — с большой степенью вероятности, указы­вало бы на отрицательный плацебо-эффект. Таким при­емом в практической работе врачи не пользуются, ско­рее всего, потому, что у них не возникает сомнений в том, что наблюдаемые отрицательные явления — по­бочные эффекты препарата.

74

Плацебо и терапия

Однако вопрос о побочных эффектах плацебо, имити­рующих действие основного лекарственного средства, куда сложнее, чем может показаться. Возникает и сомнение, высказанное L. Lasagna (см. Дискуссию — стр. 401 у Cole J., Gerard R. W., 1959), в том, что в группе, полу­чающей плацебо, оказывающее побочное действие, эф­фективность может быть из-за побочных эффектов мень­шей, чем в группе, вообще ничего не получающей. Не учитывать такой вероятности нельзя. Рассеять сомне­ние можно только специальным исследованием.

Примеры.

& Отрицательные плацебо-эффекты встречались, по на­шим наблюдениям (Лапин И. П., Рубитель А. В., 1987), среди испытуемых-студентов с частотой 3,3%, среди пси­хически больных — 10,7%. Ожидание побочного эффекта, основанное на собственном опыте приема лекарств, совпа­дало у части больных с отрицательным плацебо-эффектом (например, сухость во рту или тошнота).

Новым подходом в характеристике отрицательного пла­цебо-эффекта явилась оценка стабильности и нестабильно­сти предпочтения цвета (из 8 стандартных цветов теста Люшера). Здоровые и психически больные с отрицатель­ным плацебо-эффектом отличались от других плацебо-ре­акторов и плацебо-нереакторов неизменностью начальной нестабильности выбора цвета (сравнение второго выбора с первым) в последующих выборах после приема плацебо (Лапин И. П., Рубитель А. В., 1987). В других группах степень нестабильности начального выбора цвета значимо изменялась после приема плацебо, ф

КАК ЧАСТО

ВСТРЕЧАЕТСЯ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ

В литературе сообщают о значительных различиях частоты. Так, при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки положительный плацебо-эффект (доля заживления язвы) колебался от 19 до 79%, а при лечении циметидином — от 46 до 93%; после 4-6-недельного «лечения» препаратами плацебо за­живление отмечено в 40-50% случаев (Scheurer U. et al., 1977).

Многочисленными исследованиями на многих тыся­чах лиц выявлено, что плацебо-эффект (один из трех

Плацебо-эффект                                                              75

видов) наблюдается в среднем у трети (33%) здоровых и больных различными заболеваниями. В литературе не удалось найти публикацию, в которой сообщалось бы о болезни (болезнях), при которых не установлено поло­жительного плацебо-эффекта (Часар Г., 1981). Более того, указывают (Benson H., Friedman R., 1996), хотя и без ссылок на первоисточники, что плацебо дает выражен­ные клинические результаты при 60-90% заболеваний. Величина плацебо-эффекта, сообщаемая в литературе, специально подвергнута критическому методологическо­му и концептуальному анализу (Kienle G. S. et al., 1996).

Пример.

■ф Отсутствие информации о положительном плацебо-эф­фекте часто было решающим препятствием для начала кли­нической оценки новых препаратов, эффективность кото­рых была предсказана на стадии экспериментального ис­следования. Так произошло в начале 60-х годов, когда для лечения эпилепсии были предложены два препарата — гам-малон и гамибетал. В чем была принципиальная новизна этих препаратов? В них было использовано на практике но­вейшее открытие в области нейрохимии мозга. В самом кон­це пятидесятых годов было обнаружено, что гамма-амино-масляная кислота (ГАМК), естественный метаболит, най­денный в отличие от всех других аминокислот только в центральной нервной системе, является медиатором тор­можения. Сразу возник практический вопрос, нельзя ли ее использовать в качестве лекарства для лечения заболева­ний, характеризующихся чрезмерным возбуждением, на­пример эпилепсии. Японские фармацевтические фирмы опе­ративно реализовали эту идею, выпустив гаммалон (лекар­ственная форма ГАМК) и гамибетал (бета-гидрокси-ГАМК, ГАМК-ОН). Оба — естественные нейроактивные вещества ткани ЦНС, но ГАМК-ОН превышает по фармакологичес­кой активности ГАМК. То, что оба препарата свойственны организму, а не чужды ему, как практически все извест­ные тогда нейро- и психотропные препараты (от мепроба-мата до аминазина), определяло их исключительно низ­кую токсичность. Они были практически нетоксичны. Тем самым безопасны при длительном применении. Вторым их уникальным преимуществом была избирательность дей­ствия на ЦНС из-за того, что ГАМК и соответствующие ГАМК-ергические системы локализованы именно в ЦНС. Открывалась совершенно новая перспектива. Нарастал ус­пех. Появились первые сообщения японских и итальянс­ких авторов об эффективности обоих препаратов у больных эпилепсией. История с ГАМК и ГАМК-ОН настолько вдох­новила нас, сотрудников только что созданной (в конце

76

Плацебо и терапия

1960 года) в Ленинградском научно-исследовательском пси­хоневрологическом институте им. В. М. Бехтерева лабора­тории психофармакологии, что мы с воодушевлением и эн­тузиазмом приступили к исследованиям по нейропсихо-фармакологии ГАМК. Очень скоро в литературе появились сообщения, результаты которых подтвердились в наших опытах, что ГАМК и ГАМК-ОН не проникают через гема-то-энцефалический барьер в мозг. Как же они могут быть эффективными при эпилепсии, заболевании мозга, харак­теризующимся наличием в нем очага патологического воз­буждения? Теоретически нельзя было исключить, что оба препарата оказывают благотворное действие на периферии, например, на обмен веществ в печени, на выделение гормо­нов в каких-то эндокринных железах, на просвет мозговых сосудов и т. д. и что вторично это сказывается на активнос­ти эпилептогенного очага в мозге. Конкретные механизмы такого «вторичного» действия были неизвестны. Тогда при­шлось вернуться к сообщениям об эффективности гамма-лона и гамибетала и поставить декартовский обязатель­ный вопрос так называемого «здорового скептицизма»: А так ли это? Получив оригиналы упомянутых выше пуб­ликаций, мы сразу обратили внимание на то, что при оценке клинической эффективности обоих препаратов не был ис­пользован двойной слепой метод для контроля. А есть ли положительный плацебо-эффект при эпилепсии? Ответа на этот вопрос мы не нашли в литературе.

Только через много лет появились публикации, опи­сывающие положительный плацебо-эффект у больных эпи­лепсией. К 1991 году накопилось 14 сообщений об оценке плацебо-эффекта у 204 больных эпилепсией в процессе двойного слепого контроля эффективности противосудорож-ных препаратов (Drory V. E., Korczyn A. D., 1991). Обна­ружено, что плацебо-эффект составляет половину эффекта противосудорожных препаратов. У больных с большими припадками и кратковременной потерей сознания не обна­ружили различий в эффективности препаратов и плацебо.

Нам же в начале 60-х годов оставалось только прове­рить (воспроизвести) данные о противоэпилептическом те­рапевтическом эффекте гаммалона и гамибетала. Мы полу­чили эти препараты от фирм и провели самостоятельное исследование их эффективности. Двойной слепой контроль мы даже не успели применить. Оба препарата не уменьша­ли достоверно ни один из симптомов у больных эпилепси­ей. Стало ясно, что с помощью этих двух препаратов вряд ли удастся достигнуть практических результатов, ф

Но идея о подражании ГАМК, медиатору торможе­ния, оставалась исключительно притягательной, тем бо­лее, что лавинообразно нарастал поток информации о роли ГАМК в функциях ЦНС.

Плацебо-эффект                                                           77

В чем был «корень зла»? ГАМК не проникает в мозг. Надо исправить этот дефект. И мы поняли, что необходи­мо повысить проникновение ГАМК в мозг. Надо повы­сить ее растворимость в липидах (основной среде мозго­вой ткани). Был известен прием, как это сделать, и мы им воспользовались. Липидорастворимость повышается введением в молекулу фенильного кольца. Мы обрати­лись к химикам-синтетикам с кафедры органической химии, руководимой профессором В. В. Перекалиным, Педагогического института им. А. И. Герцена с просьбой предоставить нам какое-нибудь фенильное производное ГАМК, лучше, как мы ожидали, бета-фенильное произ­водное, то есть иметь фенильное кольцо в бета-положе­нии ГАМК. Так был получен фенибут (сначала назы­вался «фенигама») — препарат принципиально нового типа действия. Препарат был впервые исследован фар­макологически в лаборатории психофармакологии, кли­нически — в отделениях Института им. В. М. Бехтере­ва. Здесь он получил путевку в жизнь.

Фенибут проникает в мозг, и это проявляется его разнообразными центральными фармакологическими эффектами. Самым неожиданным в истории фенибута оказалось то, что он не оказывал противосудорожного действия на животных, несмотря на достижение основ­ной цели — проникновения в мозг. Но транквилизиру­ющее и ноотропное действие у него обнаружили. Про­стые, на первый взгляд, вопросы (подражание действию ГАМК, проникновение в мозг) превратились, как обыч­но бывает по мере расширения и углубления исследова­ний, в сложные проблемы: спектр психофармакологи­ческой активности, соотношение мозговых структур, вовлеченных в механизм действия, экстраполяция экс­периментальных данных на клинический уровень и мно­гие другие.

Истории развития фармакологии производных ГАМК и открытия фенибута посвящен специальный обзор (Ла­пин И. П., Хаунина Р. А., 1964). Информация о фар­макологии и клинике (с использованием двойного конт­роля) фенибута обобщена в нескольких публикациях,

78

Плацебо и терапия

I

вышедших в Москве (Хаунина Р. А., Лапин И. П., 1989), Волгограде (Ковалев Г. В., 1974), Тарту (Мехи-лане Л. С, Ряго Л. К., Алликметс Л. X., 1990). Самый длинный путь проделал фенибут в космос, где стал од­ним из основных средств аптечки космонавтов благода­ря своему стабилизирующему эмоциональное состояние и ноотропному действию. Пример с фенибутом показы­вает, каким ложным путем могли бы пойти психофар­макологи, если бы не задумались о вероятности положи­тельного плацебо-эффекта при эпилепсии и не подвергли критической проверке первые сведения о клинической эффективности гаммалона и гамибетала.