И.П. Лапин "Плацебо и терапия"

Подробнее об истории создания фенибута и других принципиально новых психотропных препаратов в ла­боратории психофармакологии Института им. В. М. Бех­терева рассказано в двух статьях книги, которая посвя­щена рождению психофармакологии (Lapin I. P., 1998; Oxenkrug G. F., 1998).

У больных шизофренией, при которой плацебо-эф­фект считается низким (Pancheri L., Kotzalidis G. D., 1991), он может достигать и 60% (Аблахатов Ю. И., Лапин И. П., 1994). При генерализованных тревожных расстройствах частота плацебо-эффектов составляет 50%, при обсессивно-компульсивных расстройствах — от 0 до 20% (Sperry L., 1995). При панических расстройствах плацебо достоверно урежало приступы и снижало их тяжесть (Орликов А. Б., 1994). Плацебо-эффекты могут достигать в некоторых случаях 100% (Shapiro A., 1978).

Сообщают (Часар Г., 1981), что изменение состояния под влиянием плацебо в половине случаев является улуч­шением, в другой половине случаев — ухудшением. Воз­можно, это средние данные для очень большой популя­ции (автор не сообщает об этом). Или «так считается». В конкретных выборках это соотношение может быть весьма различным. Так, среди 119 здоровых испытуе­мых студентов (72 женщины и 47 мужчин) 35 человек (29,7%) оказались плацебо-реакторами, из них 13 — по­ложительными, 5 — отрицательными и 17 — микстами (Лапин И. П., 19906). Среди исследованных 90 больных

Плацебо-эффект                                                              79

алкоголизмом положительные, отрицательные и микст плацебо-реакторы составляли соответственно 16,7; 3,3 и 7,8% (Беркалиев Т. Н. и др., 1994). В среднем при дру­гих заболеваниях миксты составляют большинство.

Максимизировать плацебо-эффект можно (Sperry L., 1995) увеличением внимания, уделяемого пациенту, согла­сия, уступчивости, сотрудничества с больным (compliance, adherence), тем, что проводить с больным больше време­ни, проявлять к нему интерес, вести себя с ним довери­тельно, высокопрофессионально.

ОБ УСЛОВИЯХ

МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА

Очень_важна для точности процедуры и надежности получаемых данных стандартизация усло­вий. Отработаны правила обращения с пациентом, пре­дусматривающие, что пациенту не приходится долго ожи­дать исследования, что интервалы между встречами с врачом и продолжительность контакта должны быть оп­тимальными для данного пациента, что продумана до деталей структура (ритуал) встречи. Тогда легче оценить удельный вес фактора коммуникации пациента и врача.

ЗНАЧЕНИЕ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИИ ДЛЯ ДЕЙСТВИЯ ПЛАЦЕБО

Имеются различия в плацебо-эффектах в зависимос­ти от характера инструкции, полученной перед приемом плацебо (Нуллер Ю. Л., Лапин И. П., 1971; W. Janke, 1986).

Пример.

ф Когда 8 наркоманам вводили внутривенно плацебо (фи­зиологический раствор) в условиях двойного слепого мето­да, субъективные и сердечно-сосудистые эффекты были ка­чественно сходны с теми, что возникали после инфузии 40 мг кокаина (Muntaner С. et al., 1989); интенсивность эф­фектов была меньшей. Перед следующей инфузией физио­логического раствора пациентов инструктировали, что им вводят плацебо («плацебо с инструкцией» — instructed

80

Плацебо и терапия

placebo). На этот раз и субъективные ответы, и учащение пульса, и подъем артериального давления были значимо менее выражены, чем перед первой, «слепой», инфузией физиологического раствора. Авторы расценили разницу между показателями перед «слепой» инфузией и перед «ин­структированной» инфузией как свидетельство условно-рефлекторной природы ощущений пациентов и сдвигов в функциях сердечно-сосудистой системы. #

Информация о действии «лекарства» (плацебо) в зна­чительной мере определяет ожидания, а они, в свою оче­редь, — характер происходящих изменений. Испытуе­мые, ожидавшие, согласно инструкции, что кофеин (на самом деле плацебо) повысит моторную активность, дос­товерно лучше выполняли моторные тесты, чем лица, не получившие никакой предварительной информации (Fillmore M., Vogel-Sprott M., 1992). У испытуемых, ожидавших ухудшение показателей, зарегистрированы достоверно худшие результаты приема плацебо.

У испытуемых-студентов, ожидавших после прие­ма алкоголя уменьшения напряжения, отмечали от пла­цебо наиболее высокий анксиолитический эффект (Kushner M. G., Sher К. J., 1992). У студенток не уста­новлено такой зависимости.

О ФАРМАКОДИНАМИКЕ ПЛАЦЕБО

Информация о фармакодинамике плацебо минималь­на. Известно, что в действии плацебо имеется подъем, плато и спад (Яновски К. и др., 1989). Суточная ритми­ка с максимумом эффекта между 12 и 20 часами и ми­нимумом между 0 и 4 часами отмечена, например, у сто­матологических больных с зубной болью.

КАК БЫСТРО НАСТУПАЕТ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ

Субъективно положительный эффект лекарства не­редко наступает значительно раньше, чем начинается собственно фармакологическое действие.

Так, если после приема таблетки аспирина головная боль проходит уже через несколько минут, — это поло­жительный плацебо-эффект, так как аспирин появляет-

Плацебо-эффект

81

ся в крови только через примерно 30 минут. Когда через несколько минут после приема дигоксина тахикардия у больного сменяется брадикардией, хотя для всасывания препарата требуется несколько десятков минут, — пе­ред нами тоже плацебо-эффект (Schindel L., 1967).

КАК ДОЛГО МОЖЕТ ПРОДОЛЖАТЬСЯ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ?

Распространено мнение, что плацебо-эффект кратков-ременен, что он возникает вскоре после приема (или инъ­екции) плацебо, но исчезает через несколько часов. На этом «основании» длительные многодневные улучшения состояния пациентов приписывают действию лекарства. Иными словами, исключают вероятность плацебо-эффек­та. В действительности же действие плацебо может раз­ворачиваться постепенно и сохраняться днями, неделями и месяцами. При этом происходит постепенное угасание вызванных потенциалов мозга и секреции гипофиз-адре-наловых гормонов (Hartmann A. et al., 1995).

Отчетливое улучшение состояния больных невроза­ми с симптомами тревоги и депрессии, получавшими плацебо для контроля эффективности транквилизаторов, отмечено именно в случаях длительного приема плацебо (Thoma H., Kachele H., 1992. Р. 379).

Примеры.

ф Наш опыт контроля лечения взрослых и подростков с пограничными состояниями, неврозами, заиканием это подтверждает (Лапин И. П., 1978). В упомянутых случа­ях развития зависимости от плацебо его принимали мно­го месяцев, ф

В литературе встречаются обобщения (Часар Г., 1981), утверждающие, что при длительном приеме плацебо его действие более выражено в начале курса (как и при при­еме лекарств). Общим механизмом снижения эффектив­ности плацебо и лекарств признают развитие тахифилак-сии — истощения реакции организма на препарат. Это явление хорошо известно из общей фармакологии. Вряд ли тахифилаксия единственный механизм ослабления плацебо-зффекта в процессе длительного применения.

82

Плацебо и терапия

На основании длительных обстоятельных исследова­ний плацебо-контроля сделано заключение (Prien R. F., 1988), что наиболее методологически обоснованным кон­тролем эффективности новых лекарств или известных лекарств по новому показанию является применение плацебо так же долго, как длится лечение препаратом. Такой оптимальный контроль позволил установить, что в то время как длительное лечение антидепрессантами было успешным в 65-70% случаев, плацебо давало сход­ное улучшение в 35-40%.

Исчезновение (прекращение) терапевтического эффек­та антидепрессантов на фоне продолжающегося лечения встречалось у 85% больных. На основании результатов параллельно проведенного плацебо-контроля этот факт объясняют (Harrison W. et al., 1988) тем, что начавшее­ся улучшение было следствием не подлинного антидеп­рессивного действия, а высокого положительного плаце­бо-эффекта.

К вопросу о продолжительности плацебо-эффекта ло­гично примыкает вопрос о том, как долго следует продол­жать плацебо-контроль (Brody В. А., 1997). К примеру, после того как эффективность какого-то препарата точно установлена, неоднократно подтверждена разными на­блюдателями. Жесткий ответ на этот вопрос вряд ли правилен. Если есть сомнение в истинной эффективнос­ти лекарства, нельзя отказаться от контроля, от уста­новления истины. Всегда могут встретиться условия, принципиально отличающиеся от тех, в которых был проведен плацебо-контроль, например, другой пол или возраст пациентов, другая форма или стадия заболева­ния, другая схема лечения, другая комбинация препа­ратов и т. д.

В каждом конкретном случае врачу придется отве­тить на вопрос о подлинности фармакотерапевтического эффекта препарата в данных конкретных условиях.

В практике плацебо-контроля возник вопрос и о том, необходим ли контроль действия самого плацебо в пла-цебо-контролируемых испытаниях (De Craen A. J. et al., 1997).

Плацебо-эффект                                                              83

ПОСТОЯНЕН Ж ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ У ОДНОГО И ТОГО ЖЕ ЛИЦА?

Ответ на этот вопрос был получен в исследованиях (Лапин И. П. и соавт., 1994), где вопрос был поставлен несколько иначе: стабильна ли индивидуальная харак­теристика «плацебо-реактор» и «плацебо-нереактор»? Этот решающий для проблемы плацебо момент будет представлен в связи с рассмотрением плацебо-реактив­ности. Плацебо-эффекты могут быть или отсутствовать у одного и того же субъекта в разные дни. Они могут быть неодинаковыми и по виду: то положительные, то отрицательные. Может изменяться и их соотношение.

Отмечено сходство колебаний плацебо-реактивности и ритмов в психотерапии (Esse S., 1964).

На здоровых испытуемых было замечено (Janke W., 1986), что эффект плацебо с «возбуждающей» или «ус­покаивающей» инструкцией не одинаков в разные дни 3-дневного приема. Было сделано заключение, что пла­цебо-эффект меняется во времени, что плацебо-реактив­ность — характеристика, зависящая от продолжитель­ности приема плацебо, от колебаний состояния человека.

НЕСТАБИЛЬНОСТЬ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА

«Человек, который сегодня является реагирующим на плацебо, может завтра стать не реагирующим и на­оборот» (Kroneberg G., 1982).

Из 120 больных, получавших пять раз плацебо для устранения головной боли, у 49 ни разу не было поло­жительного эффекта, у 19 больных боль уменьшалась от одного до трех раз, у 53 — четыре-пять раз (по Янов-ски К., 1989).

Ответ на вопрос, стабилен или нестабилен плацебо-эффект (плацебо-реактивность) у одного и того же ин­дивидуума, мы искали и в специальных исследовани­ях, выполненных совместно с доктором Ю. И. Аблаха-товым в Дружносельской областной психиатрической больнице на больных (мужчины, средний возраст 38,2) шизофренией и с органическими поражениями мозга.

84

Плацебо и терапия

Плацебо-реактивность оценивалась одним и тем же вра­чом пять раз с интервалом в 1 неделю на протяжении полутора месяцев. Результаты этих исследований (Абла-хатов Ю. И., Лапин И. П., 1994) установили, что у 26% больных, как с шизофренией, так и с органическим пора­жением мозга, плацебо-реакция была нестабильной. Боль­шинство (15 из 26) больных с нестабильной плацебо-ре­активностью были положительными плацебо-реакторами. Среди больных с нестабильной плацебо-реактивностью не было ни одного отрицательного плацебо-реактора.

Представляет интерес не только факт изменчивости плацебо-реакции, но и качественная характеристика этих изменений — какой плацебо-эффект (положительный, отрицательный или микст) изменяется на какой.

У исследованных нами больных изменялись в после­дующих пробах все типы плацебо-эффекта: положитель­ный, микст и отрицательный. Однако были случаи, ког­да в первом тестировании больной был расценен как плацебо-нереактор, а в последующих пробах у него уста­навливали положительный или отрицательный плаце­бо-эффект.

Результаты оценки плацебо-реактивности в своей со­вокупности свидетельствуют о том, что у больных с ши­зофренией и с органическим поражением мозга может изменяться не только частота плацебо-эффекта, но и его тип. Нельзя не согласиться с тем, что удлинение срока наблюдения, особенно у лиц, у которых пять раз на про­тяжение полутора месяцев была стабильная плацебо-ре­акция, может выявить и другое соотношение стабиль­ных и нестабильных плацебо-эффектов.

Впрочем, нестабильная реактивность может также наблюдаться и после приема истинного препарата.

До сих пор практически невозможно предсказать, будет ли человек реагировать на плацебо или не будет.

Вопрос о том, какие черты личности коррелируют с плацебо-реактивностью, не следует ставить слишком ка­тегорично, «потому что частота эффекта плацебо состав­ляет не изолированную „статическую" характеристику, а „динамическое" взаимодействие» (Langer G., 1987).

Цлацебо-эффект                                                              85

ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ

В настоящее время общеизвестно, что плацебо-эффект существует и у здоровых лиц. Исследо­вания роли характера информации о препарате для пла­цебо-эффекта (Нуллер Ю. Л., Лапин И. П., 1971), связи между плацебо-реактивностью и выбором цвета (Ла­пин И. П., 19906) проведены на студентах-добровольцах.

В нашем исследовании (Нуллер Ю. Л., Лапин И. П., 1971) на здоровых испытуемых показано, что направ­ленность действия, заданная в инструкции («стимули­рующее действие» или «успокаивающее действие»), оп­ределяет характер плацебо-эффекта. Это подтверждено в дальнейшем (Janke W., 1986). После приема плацебо с «возбуждающей» инструкцией стимулирующих сдвигов в состоянии испытуемых было значительно больше, чем после плацебо с «успокаивающей» инструкцией, и отме­чались они в течение всех трех дней приема, в то время как транквилизирующий плацебо-эффект развился толь­ко на третий день приема плацебо.

В нашем исследовании (1971) информация о направ­ленности действия содержалась в названии («Стимулин», «Энерган» или «Седатан», «Транквилан»).

На необходимость исследовать эффекты психотроп­ных препаратов (и плацебо для контроля) не только на больных, но и на здоровых лицах, специально обращено внимание еще в 1963 году, на заре современной психо­фармакологии (Лапин И. П., 1963). Почему именно на здоровых? Потому что именно этого звена недостает в исследованиях психотропных препаратов.

В самом деле, какие этапы исследования проходит психотропный препарат? Сначала на лабораторных жи­вотных. Здоровых (!) животных. Потом, после требуемых законом оценок безопасности препарата на животных, он получает разрешение Фармкомитета (в США — Food and Drug Administration — FDA) на клиническое испытание. На больных (!) людях. Такой скачок — от здоровых жи­вотных к больным людям. Выпадают по крайней мере

86

Плацебо и терапия

два звена: больные животные и здоровые люди. Трудно на здоровых лабораторных животных предсказать дей­ствие нового препарата на больного человека. Так что преклиническая психофармакология априорно имеет принципиальные ограничения.

Больные животные? Модели болезней? Если многие заболевания удается со значительными ограничениями моделировать на животных (авитаминозы, инфекцион­ные, воспалительные, наследственные, эндокринные, онкологические, травмы и др.), то психические забо­левания, «душевные болезни», то есть болезни души, как они долгое время назывались, удовлетворительно смоделировать на лабораторных животных вряд ли воз­можно.

Здоровый человек? Но у него нет психопатологичес­ких «мишеней», то есть нарушений, на которые, по за­мыслу создателей лекарств, направлено действие психо­тропных препаратов! Да, но есть другие «мишени»: мозговые структуры, нейромедиаторные процессы, ме­таболизм и инкреция гормонов.

И в них «попадают» психотропные препараты, вслед­ствие чего изменяются и нормальные функции мозга.

Пример.

ф Так, в самоэкспериментах и в исследованиях на добро­вольцах-студентах в процессе первичной оценки антидеп­рессанта имипрамина (тофранил швейцарской фирмы «Гай-ги») в начале 60-х годов мы не наблюдали каких-либо субъективных или объективных сдвигов. Не было и сдви­гов в настроении, которых мы по незнанию ожидали. Мы тогда еще не знали, что у больных с депрессиями одно­кратный прием антидепрессанта (методика наших первых исследований на здоровых) не сказывается какими-то дос­тупными наблюдению изменениями симптоматики. Ины­ми словами, никакого «антидепрессивного» эффекта.

Единственный четкий эффект у почти всех здоровых испытуемых — более спокойное (не равнодушное, не при­туплённое, как после приема транквилизаторов) отноше­ние к своему внутреннему миру и к окружающему. «Олим­пийское спокойствие» — метко определил это состояние один из испытуемых. «Ясно вижу, четко слышу, свежо воспринимаю, но с невозмутимостью».

Германские коллеги метко назвали это состояние после приема имипрамина здоровыми лицами словом Distanzierung

Цлацебо-эффект                                                             87

(дистанцирование): все как бы отодвинулось (противополож­ное «принимать близко к сердцу»).

Практически все испытуемые отметили, что такое воз­действие тофранила резко контрастирует с эффектом испро­бованных ими транквилизаторов (мепробамата и бензодиазе-пинов), которые вызывают безразличие, апатию, вялость. ■#•

Позднее удалось предположить, что «олимпийский эффект» тофранила может быть связан с тормозящим влиянием тофранила на миндалевидный комплекс лим-бической системы мозга (Алликметс Л. X., Лапин И. П., 1966). Вероятно, именно этой локализацией действия в основном определяется терапевтический эффект малых доз тофранила у больных с тревожными и паническими расстройствами, где проявляется транквилизирующее, а не антидепрессивное действие препарата. Таким образом, исследования тофранила на здоровых испытуемых не увен­чались нахождением какой-либо фармакологической ак­тивности, которая свидетельствовала бы о том, что этот препарат оказывает антидепрессивное, то есть тимоана-лептическое (повышающее настроение), действие у боль­ных депрессией.

Высказывалось мнение (Berger F. M., Potterfield J., 1969), основанное на обстоятельных исследованиях (Clyde D. J., 1960; Klerman G. L., 1959), что транквили­заторы в обычных терапевтических дозах не вызывают у здоровых лиц каких-либо субъективных эффектов, которые отличаются от эффектов плацебо. «Нормальным субъектом» считали лиц без четких психических нару­шений, без жалоб, не обращающихся за медицинской помощью и не имеющих социальных отклонений.

В подавляющем числе экспериментальных исследо­ваний отдельных психологических параметров, таких как восприятие, функции органов чувств (зрение, слух, ося­зание, вкус), памяти, психомоторной координации, ско­рости реакций, водительских навыков, эмоций и др. (Berger F. M., Potterfield J., 1969), у здоровых лиц не установлено достоверных изменений под влиянием те­рапевтических доз стандартных транквилизаторов: меп­робамата, хлордиазепоксида (элениума, либрия), диазе-пама (седуксена, реланиума, сибазона).

88

Плацебо и терапия

Исключением явилось обнаружение в интроспектив­ном эксперименте ослабление силы «Я» и снижение кри­тических оценок без нарушения социальных контактов после приема 10 мг хлордиазепоксида.

Даже у большинства субъектов с высоким уровнем нейротизма мепробамат и хлордиазепоксид не оказывали достоверного действия; у некоторых лиц повышалась эмо­циональная стабильность и улучшались показатели пси­хомоторных тестов. Наиболее универсальным эффектом оказалось улучшение разнообразных показателей после экспериментально вызванного эмоционального стресса. Улучшались неосложненный продолжительный устный счет, прерываемый электрическим раздражением, выпол­нение теста задержанной слуховой обратной связи, отве­ты на экзаменационные вопросы программы колледжа; снижались беспокойство и страх в отношении онкологи­ческого заболевания у родственника; уменьшался вызван­ный стрессом подъем уровня катехоламинов в крови.

Примеры.

ф В одном из первых экспериментальных исследований значения характера личности в действии лекарств было установлено (Heninger G., Di Mascio A., Klerman G. L., 1959) у здоровых испытуемых, что восемь лиц с типом личности А и восемь лиц с типом личности В по-разному реагируют на плацебо и хлорпромазин (аминазин).

Плацебо, примененное для контроля эффективности амфетамина и нового препарата модафинила, уменьшало усталость во время длительной (64 часа) умственной ра­боты, улучшало когнитивные показатели и настроение (Pigeau R. et al., 1995). Плацебо улучшало также сон в те две ночи, которые были предоставлены испытуемым для восстановления (Buguet A. et al., 1995). ф

ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ

У ВОДИТЕЛЕЙ АВТОТРАНСПОРТА

С помощью плацебо стараются решать сложные про­блемы совершенствования управления автомобилем и обеспечения безопасности миллионов людей на дорогах. Разумеется, что главные причины дорожно-транспорт­ных происшествий (ДТП) — преступно низкая дисцип­лина, управление транспортным средством в пьяном виде,

Плацебо-эффект

89

несовершенства человеческой психики и поведения — не могут быть устранены благодаря результатам психоло­гических и медицинских исследований. Использование плацебо-контроля здесь не поможет.

Но есть причины, устранение которых может сни­зить риск ДТП.

Пример.

ф Давно привлекли к себе внимание личностные черты и психопатологические симптомы в связи с ДТП. Суммиро­ваны и проанализированы у здоровых и лиц с психиатри­ческими отклонениями такие факторы, как характеристи­ки личности, события жизни, осознанные и неосознаваемые мотивации суицидов, алкоголь и наркотики (Tsuang M. Т., Boor M., Fleming J. А., 1985). Факторами риска ДТП при­знаны незрелость личности, малая конформность, слабый контроль за враждебностью и страхом, низкая устойчивость к напряжению, параноидные симптомы. Лица, для кото­рых в жизни характерны агрессивность, импульсивность, неуважение к авторитетам, проявляют эти же черты и при управлении автомобилем. Поскольку риск аварии на доро­ге тесно связан с характеристиками личности, авторы об­зора не считают, что значение этих психологических при­чин может уменьшиться с увеличением водительского километража. ■#•

Психопатологическая симптоматика (вне зависимос­ти от формального диагноза) как фактор риска ДТП за­служивает скорейшего исследования.

В связи с этим имеет перспективу лечение лекарства­ми, принимаемыми с профилактической или лечебной целью. Во всех этих областях не обойтись без использо­вания плацебо для контроля.

Известно, что автомобиль используется как инстру­мент риска в саморазрушающем поведении: в критичес­ком состоянии человек садится за руль с намерением покончить жизнь самоубийством. Остается не до конца выясненным вопрос, как часто это происходит. Назван­ные выше неблагоприятные факторы более значимы для мужчин, чем для женщин, для более молодых людей (вне связи с опытом вождения).

Подтверждена важная роль функциональных откло­нений, связанных с употреблением алкоголя, например, скорости моторной реакции, способности к быстрому

90

Плацебо и терапия

опознанию объекта и расстояния и т. д. Что касается других психотропных средств, имеются методические трудности в исследовании их роли в ДТП, потому что, в отличие от алкоголя, их действие на человека не зави­сит прямо от концентрации в крови. Кроме того, состоя­ния, против которых принимают психотропные лекар­ства, сами могут сказываться на качестве вождения, нередко в большей степени, чем принимаемые против них лекарства. Тем не менее, статистические данные четко свидетельствуют, что отдельные группы психотроп­ных средств резко повышают риск ДТП. Так, лица, пользовавшиеся малыми транквилизаторами, попадали в аварии в 4,9 раза чаще по сравнению с водителями, не принимавшими эти препараты.