И.П. Лапин "Плацебо и терапия"

более что эффективность «давно известных лекарств», ско­рее всего, не оценивалась научно с применением двойного слепого метода.

В-четвертых, как правило (это «правило» может быть доказано цифрами), «давно известные лекарства» в Совет­ском Союзе использовали вместо плацебо отнюдь не по высоким идейным соображениям, а потому, что отечествен­ная фармацевтическая промышленность не выпускала пре­паратов плацебо. Получаемых в небольших количествах от зарубежных фирм препаратов плацебо (высококачествен­ные таблетки, драже, капсулы) не хватало на проведение крупного исследования. Кроме того, каждая лекарствен­ная форма фирменного плацебо всегда «придавалась в пару» к определенному препарату, имитировала его по размеру, форме, цвету и т. п. Поэтому использовать ее и по непря­мому назначению, например, в чистом виде для определе­ния плацебо-реактивности или контроля других препара­тов, было неправильным, ф

Как подытожено в последнее время (Laurinaitis E., 1997), этические вопросы исследований в психиатрии и психотерапии в бывшем СССР на протяжении почти 60 лет господства советской системы на огромной терри­тории попросту игнорировались. Система породила осо­бый тип характера, называемый некоторыми авторами «Homo soveticus».

ф Основными чертами этого характера, по Е. Laurinaitis, являются: 1) базальные, глубинные страх и тревога из-за необходимости принимать ответственность и/или риск за независимые решения; 2) отсутствие у Homo soveticus лич­ной заинтересованности в окончательных результатах ак­тивности; довольно глубокое убеждение, что надо поступать так, чтобы не быть обвиненными в каком-то независимом движении; 3) постоянная брешь между открыто провозг­лашаемыми ценностями общества и ценностями отдель­ных личностей, что может быть сравнимо с «schizis» пси­хотической симптоматики; 4) последнее создавало полное недоверие к средствам массовой информации и к возмож­ной обработке или манипуляциям психологическими сред­ствами, включая психотерапию; 5) высокий уровень конт­роля всех областей жизни репрессивными структурами: милицией, ГПУ, КГБ, членами партии, соседями и даже родственниками, что создавало специфический образ жиз­ни, когда кухня была единственным местом свободного обмена непринятыми идеями и информацией «второго обо­рота или шунта» («second circuit» information), т. н. «ку­хонная культура»; 6) в результате такой системы все чле­ны общества были под огромным давлением витальной

56

Плацебо и терапия

тревоги, и главным способом совладания (coping) с такой системой было пьянство; 7) психиатрия тоже была инстру­ментом правящей силы, особенно в 60-х и 70-х годах, помо­гая режиму справляться с диссидентами — людьми, мень­ше подверженными влиянию этой системы, — диагностируя их как «вялых шизофреников» (sluggish schizophrenics) и помещая в психиатрические больницы, что еще больше по­вышало подозрительность к психотерапии. Если к этому добавить полное отсутствие каких-либо формальных эти­ческих требований к исследованиям в психиатрии и пси­хотерапии, трудно оценить наследство этой системы. Кор­рекция последствий потребует много времени и усилий. #

Есть, по-моему, универсальный закон, которым преж­де всего можно и следует руководствоваться в принятии решения — назначать или не назначать плацебо. Это — первая заповедь Гиппократа «Не навреди!». Добавить можно, разве что: «Не останься безучастным».

Хотя это заповедь врача, она, конечно, гораздо шире: ею должны бы руководствоваться и психологи, и физио­логи, и любой специалист, решающий применить плаце­бо. Кстати, воспитание с детства привычки следовать этому нравственному принципу принесло бы несомнен­ную пользу не только медикам, но и всему обществу в целом — в отношениях между людьми. Вспомним, как часто в каждодневной жизни нарушается этот принцип, сколько унижений, оскорблений, обид, травм, психичес­ких и физических, увечий происходит из-за пренебре­жения этим принципом!

Несомненно, что «основным принципом при реше­нии вопроса о возможности применения плацебо каждо­му больному является соблюдение его интересов» (Лепа-хин В. К., 1982).

Поэтому нельзя назначать плацебо больному, кото­рому необходимо конкретное лекарство с доказанной имен­но у этого человека эффективностью. Нельзя заменять, даже на очень короткий срок, анальгетик, зарекомендо­вавший себя требуемым действием у данного больного. Неэффективность плацебо может привести к неверию пациента в лечение, ослабить его веру во вт>ача, его со­гласие подчиняться рекомендациям врача, осложнить всю коммуникацию «пациент-врач».

Этика применения плацебо                                            57

Важно также убеждение врача, что назначение пла­цебо делается во благо больного, для того чтобы с помо­щью плацебо выяснить, каковы подлинные внутренние ресурсы больного, насколько сильны внутренние меха­низмы противодействия болезни. С помощью плацебо можно обоснованнее ответить и на вопрос, перспективна ли у данного больного психотерапия. На основании вы­явленного спектра плацебо-реактивности можно более обоснованно выбрать форму и определить конкретные мишени психотерапии.

Только с помощью плацебо можно разобраться в при­роде жалоб на побочное действие лекарства. Из практики лекарственного лечения известно, что во многих случаях больные не соглашаются принимать рекомендованное врачом лекарство из боязни побочных эффектов: тошно­ты, запоров, подавленности, сонливости или инсомнии и др. Нередко больные произвольно прекращают прием необходимого лекарства по тем же причинам.

А если это не побочный эффект данного лекарства? Если это — отрицательный плацебо-эффект? Если, к при­меру, тошнота или сонливость у этого пациента появля­ются после приема фармакологически индифферентного плацебо? Плацебо помогает разобраться в диагнозе и в динамике болезни и провести с пациентом психотера­певтическую работу, в результате которой происходит коррекция неспецифической отрицательной реакции на фармакотерапию и преодоление сопротивления пациен­та рекомендациям врача.

Из-за этических и практических трудностей широкое использование плацебо затруднено (Benkert О., Maier W., 1990). Авторы считают недопустимым применение пла­цебо в психиатрии у больных с суицидальным поведени­ем, при тяжелой депрессии, психотической депрессии, шизофрении с позитивной симптоматикой: бредом, гал­люцинациями, психомоторным возбуждением. К осторож­ности в использовании плацебо призывают авторы (Shimi-zu N., Naito С, 1991), суммировавшие результаты 53 ис­следований у 614 больных разнообразными заболеваниями и установившие, что побочные эффекты плацебо часто

58

Плацебо и терапия

лишь немного уступали по частоте побочным эффектам лекарственных средств. Например, со стороны желудоч­но-кишечного тракта после плацебо побочные эффекты были у 8,2% больных, а после лекарств у 10,9%, со сто­роны кожи — у 2,1%, как после плацебо, так и после лекарств.

Имея в виду этическую сторону плацебо-контроля, нельзя упускать того, что установление истинной эффек­тивности лекарства приносит пользу и самому больному, и его «собратьям» — больным таким же заболеванием: станет обоснованным либо выбор конкретного препарата, либо отказ от него, не будет упущено время из-за при­ема малоэффективного препарата.

Сложный вопрос о разграничении побочных эффек­тов лекарств и отрицательных плацебо-эффектов будет специально рассмотрен ниже.

ДВОЙНОЙ СЛЕПОЙ МЕТОД (англ. double blind method)

Для исключения или максимально воз­можного уменьшения влияния на результаты лечения или исследования психологических факторов (главным образом отношения к фармакотерапии и к данному пре­парату) как больного, так и врача, применяют так назы­ваемый «двойной слепой метод» (Modell W., Garrett M., 1960).

Назван он так потому, что ни больной, ни лечащий врач не знает, какой препарат — лекарство или плацебо — принимает данный больной.

Различают также просто «слепой» (single blind) ме­тод — когда только больной не знает, что он принимает, и «открытый» (open) — когда о препарате известно всем участникам лечения или испытания.

Существует и «тройной слепой метод» (triple blind method). Его используют двояко (Shapiro A., 1976, 1978). Некоторые исследователи стараются вычленить, исклю­чить или минимизировать плацебо-эффект тем, что на первой стадии наблюдений в группе испытуемых выяв-

Этика применения плацебо                                              59

ляют плацебо-реакторов и исключают их из последую­щего исследования. Такой прием встречает возражения (Shapiro A., 1978): плацебо-реакторы могут быть диаг-носцированы во время главного тестирования с такой же частотой, как и на предварительной стадии. Второй вариант применения тройного слепого метода состоит в том, что о схеме постановки исследования не знает, по­мимо больного и лечащего врача, и бригадир, ответствен­ный за испытания и статистическую оценку контроли­руемых результатов; есть еще один исследователь, кто располагает полной информацией о расписании исследо­вания.

Из истории двойного слепого метода известно (Shapi­ro А., 1960), что эта процедура была впервые использо­вана в психологических лабораторных экспериментах в 1908 и затем в 1912 году.

В медицину эта методика была введена Gold et al. в 1937 году. Первая публикация о применении двойного слепого контроля в психиатрии появилась в 1954 году. Это было сообщение о сравнении мефенезина и плацебо у больных с невротическим напряжением (Brody H., 1980). До 1960 года эта методика не была общеприня­той, ее полезность не была признана.

Проведение исследования с помощью двойного сле­пого метода требует большой продуманности и аккурат­ности для обеспечения «слепоты». В противном случае все «идет насмарку». Бывало, что уже после первой не­дели проведения испытания все в палате знают, кто при­нимает препарат, а кто плацебо (Cole J., Gerard R. W., 1959. С. 419).

Поэтому глубоко обоснованным был вопрос во мно­гих публикациях о двойном слепом методе (Munjak D. J. et al., 1989; Oxtoby A. et al., 1989) — насколько слепым на самом деле является этот метод?

Пример.

ф Специальная проверка того, распознают ли пациенты препарат, который они принимают в процессе двойного сле­пого определения эффективности нового лекарства, уста­новила, что 74% из принимавших плацебо и 43% из при­нимавших фенилпропаноламин (препарат для снижения

60

Плацебо и терапия

аппетита при избыточной массе тела) правильно определи­ли, чем их лечат (Moscucci M. et al., 1987). Заподозрили плацебо главным образом из-за того, что не было побоч­ных эффектов. #

Вот почему так необходимы «активные плацебо» — плацебо с добавлением тех веществ, которые имитируют местные (горький вкус, запах и др.) и резорбтивные (вя­лость, сонливость, расслабление мышц и др.) побочные эффекты.

Больные с депрессией, получавшие в течение 6 не­дель в условиях двойного слепого контроля плацебо, имипрамин или фенелзин, в 78% случаев правильно определили, что они принимали; из докторов 87% точ­но распознали у больных принимавшийся препарат (Rabkin J. G. et al., 1986).

Двойной слепой метод с условием, что пациент зна­ет, что одно из принимаемых им лекарств может быть плацебо, не вызывал тревожного ожидания, подъема артериального давления и учащения пульса в отличие от «обманного» (deceptive) применения плацебо, когда пациент уверен, что принимает новое лекарство (Kirsch I., Weixel L. J., 1988).

Первой научной конференцией, посвященной пла­цебо-эффектам и двойному слепому методу, считают (Rickels К., 1986) «Корнельскую конференцию по тера­пии», проходившую в Корнельском университете в Нью-Йорке в 1946 году.

Представляет исторический интерес контраст, суще­ствовавший между медиками США и Великобритании, с одной стороны, и континентальных европейских стран, с другой, в отношении к двойному слепому методу. В гла­ве «Некоторые статистические проблемы планирования и проведения клинических испытаний» фундаменталь­ного руководства «Фармакологические методики оцен­ки лекарств на животных и в клинике» (ed. Nodine J. H., Siegler P. E., 1964) Mainland D. (1964) приводит эпизод, имевший место в октябре 1961 года в Западном Берлине на международном семинаре по медицинской докумен­тации и статистике. Представители США и Великобри­тании приводили примеры того, как врачи и персонал,

Этика применения плацебо                                              61

если они осведомлены о препарате, могут неосознанно влиять на лекарственный эффект у пациента, настаива­ли на важности двойного слепого метода и необходимос­ти его максимально широкого применения.

В то же время представители континентальной Евро­пы считали достаточной для контроля только неинфор­мированность пациента о лечении. Европейские медики доверяли своей объективности, и такое отношение было, по признанию автора, типичным в то время для боль­шинства стран.

Пример.

■ф Могу подтвердить, что такое положение наблюдалось в начале 60-х годов в СССР. Научное общение с психиат­рами и врачами других специальностей свидетельствова­ло, что двойной слепой метод, как и применение плацебо, отвергался по той «причине», что «для нас это лишнее, так как мы оцениваем действие лекарства на основании углубленного клинического наблюдения». Отвергался даже простой слепой метод (когда только пациент не знает, какой препарат он принимает). Все эти методики называ­лись «западными штучками», приемами «механической поверхностной статистики». Единицы из отечественных психофармакологов, кто старался обратить внимание на современные методы контроля действия лекарств, полу­чали жесткую критику за «протаскивание западных псев­донаучных тенденций». ■#■

Нельзя не признать, что среди отечественных меди­ков недоверчивое отношение к плацебо и двойному сле­пому методу сохраняется, хоть и в меньшей степени, до настоящего времени. Оно поддерживается и дополнитель­ными трудностями, связанными с доставанием качествен­ного фирменного плацебо, с обучением персонала, с зат­ратами времени и труда на статистическую обработку результатов. Однако с 1970 года двойной слепой метод получил почти единодушное признание.

ДВОЙНОЙ СЛЕПОЙ МЕТОД

В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВ

Плацебо и двойной слепой метод с 1970 года обяза­тельны и для оценки эффективности новых лекарств, проверки различных сторон действия известных препа­ратов, сравнения близких препаратов (Shapiro A., 1978).

62

Плацебо и терапия

Благодаря такой методике постоянно выявляется, что многие препараты, предложенные рекламой практике как высокоактивные, оказались на самом деле неэффектив­ными.

Примеры.

ф Установлено, что прогабид — производное гамма-ами-номасляной кислоты (ГАМК), медиатора торможения в цен­тральной нервной системе — не превосходит по эффектив­ности плацебо (Crawford P., Chadwick D., 1986). Большие надежды на прогресс в лечении эпилепсии с помощью это­го нового средства не оправдались. В лечении люмбосак-рального радикулита дексаметазон оказался равноценным плацебо (Haimovic I. С, Beresford H. R., 1986). Та же участь постигла трамадол, предложенный для приема внутрь в качестве анальгетика специально для ортопеди­ческих операций (Stubhaug A., Grimstad J., Breivik Н., 1995). Выяснено, что клоназепам неэффективен при ши­зофрении (Karson С. N. et al., 1982). Проверка антидепрес­сивного действия биперида в течение 6 недель показала, что он не обладает преимуществом в сравнении с плацебо (Gillin J. С. et al., 1995). Блокатор опиоидных рецепторов налтрексон, которому, по наблюдениям, выполненным без контроля, предсказывали высокую эффективность в пси­хиатрии, в контролируемом исследовании не уменьшал проявлений аутистического самоповреждающего поведения умственно отсталых больных и даже усугублял поведен­ческие проблемы пациентов (Willemsen-Swinkels S. Н. N. et al., 1995). ф

Высокая полезность плацебо и двойного слепого мето­да в установлении истинной ценности лекарства не ис­ключает, разумеется, того, что можно выявить терапев­тический эффект нового препарата и без них. Вдумчивое наблюдение и критическая разносторонняя оценка резуль­татов могут увенчаться, как известно, перспективными находками. И не требуется при этом называть неконтро­лируемое испытание распространенным гордым слово­сочетанием «углубленное клиническое наблюдение» (как будто у других коллег не углубленное, а поверхностное наблюдение) в обоснование отказа от плацебо и слепого метода.

Примеры из истории психофармакологии. ф   Антипсихотическое действие хлорпромазина (аминази­на) было случайно открыто при клиническом испытании в начале 50-х годов во Франции. Началом психофармакологи-

Этика применения плацебо

63

ческой эры считают (Ban Т. A., Ray О. S., 1996) 19 января 1952 года, когда хлорпромазин получил один психиатри­ческий больной в известном военном госпитале Валь-де-Грас в Париже. В течение 1952 года препарат «завладел» психиатрическими больницами Франции. С весны следу­ющего года «психофармакологическаяреволюция» охвати­ла континентальную Европу. Первая публикация о хлор-промазине в США появилась в феврале 1954 года, через год в Австралии и в СССР.

В 1957-1958 гг. в Швейцарии в небольшой больнице под Базелем было сделано наблюдение, что неожиданно на­ступило улучшение у больных с эндогенной депрессией, которым без специальных оснований, по сути по ошибке, назначили для испытания новый препарат фирмы Geigy из производных иминодибензила — трициклических препара­тов, близких по химическому строению и фармакологичес­кому действию к фенотиазинам, из которых несколькими годами ранее «вышел» аминазин. Врачи, проводившие ис­пытания, ожидали на основании доклинических данных аминазиноподобного действия тормозящего типа. Практи­чески у всех категорий больных и было установлено очень слабое успокаивающее действие. Полнейшей неожиданнос­тью явилось отчетливое терапевтическое действие у боль­ных с эндогенной депрессией. Примерно через 2 недели от начала приема препарата симптомы депрессии ослабевали, а в дальнейшем у большинства больных исчезали. Новый препарат имел фирменное название «Тофранил» (между­народное — «Имипрамин», в нашей стране «Мелипрамин» венгерского производства). Автором этого открытия был доктор Ronald Kuhn. О своей находке он сообщил в двух статьях в швейцарском (Kuhn R., 1957) и американском (Kuhn R., 1958) журналах.

Спустя много лет он без обиняков напишет (Kuhn R., 1998): «Мои методы были совершенно иными по сравне­нию с применяемыми в настоящее время. Я никогда не пользовался „контрольными двойными слепыми исследо­ваниями" с плацебо, «стандартными оценочными шкала­ми» или «статистической обработкой данных, полученных на большом количестве пациентов». Я даже никогда не преследовал «точной научной ценности» моих результатов. Вместо этого я исследовал каждого пациента индивиду­ально, стараясь каждый день, при каждой возможности, расспрашивать каждого пациента. Пациенты годами посе­щали больницу, где их тщательно наблюдали врачи и сес­тры под моим руководством. И я всегда серьезно воспри­нимал их предложения и критику».

Об этом рассказал доктор Kuhn в своем сообщении об истории тофранила, открывая международную конферен­цию в ознаменование 30-летия сделанного им открытия — возможности повлиять на психическую депрессию хими­ческим веществом — в 1988 году в университете города

64

Плацебо и терапия

Голвей в Ирландии, одном из современных центров иссле­дований фармакологии антидепрессантов. Доклад о фар­макологии антидепрессантов группы имипрамина и его про­изводных было предложено сделать мне как автору первых обзоров об этом антидепрессанте, ф

Что можно заметить по поводу «признания» класси­ка фармакопсихиатрии? Первое — чтобы так поступать надо быть доктором R. Kuhn («Что дозволено Юпите­ру...»). Второе — такой практики он придерживался в конце 50-х годов, когда еще не были детально разрабо­таны приемы контроля, в том числе и двойного слепого метода, когда еще не знали, как много новых препара­тов ошибочно признали эффективными из-за того, что не применяли плацебо-контроля.

Роль случайности в открытии эффективных лекарств общепризнанна. Однако, когда специально опросили боль­шое число психиатров нескольких больниц ФРГ, 87% из них высказались за применение плацебо и двойного слепого метода, мотивируя свой ответ главным образом тем, что именно так можно уточнить, является ли тот или иной симптом «истинным» (Saupe R., 1985).

Пример.

ф Мне довелось быть свидетелем того, как метко выска­зался по этой теме Нобелевский лауреат по медицине Daniel Bovet в декабре 1966 года на конференции научной груп­пы по психофармакологическим исследованиям, проходив­шей во Всемирной организации здравоохранения в Жене­ве. Он сказал, что, конечно, нельзя игнорировать ценность контроля с помощью плацебо и двойного слепого метода, но нельзя забывать и то, что психотропное действие наибо­лее широко применяемых в психиатрии препаратов хлор-промазина (аминазина) и имипрамина (тофранила, мелип-рамина) было открыто в результате неконтролируемого клинического испытания, ф

Плацебо-эффект

65

ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ

зределения плацебо-эффекта доволь­но просты, мало отличаются друг от друга, их весьма много. Все они относят к плацебо-эффекту любые изме­нения, происходящие с человеком после приема (а так­же инъекции, ингаляции, растирания, втирания мази и т. п.) плацебо, процедуры, имитирующей ту или иную лечебную методику (например, физиотерапевтическую, психотерапевтическую).

ВИДЫ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА

Положительный плацебо-эффект —

это положительные сдвиги после плацебо, например, улучшение самочувствия или сна, показателей функций сердечно-сосудистой или дыхательной системы, появле­ние новых планов, чувства радости, оптимизма, ослаб­ление или исчезновение болезненных симптомов, напри­мер, урежение и облегчение приступов бронхиальной астмы или стенокардии, прекращение тошноты или го­ловной боли, уменьшение боли и увеличение объема дви­жений при радикулите, ослабление боли и улучшение ходьбы при облитерирующем эндартериите и т. д. Поло­жительный плацебо-эффект дифференцируют с терапев­тическим эффектом лекарственного средства при уста­новлении подлинной эффективности препарата.

Отрицательный плацебо-эффект подразумевает прямо противоположные изменения: ухудшение показа­телей здоровья или болезни, появление нежелательных

3    И. П. Лапин

66

Плацебо и терапия

явлений или болезненных симптомов, например, сонли­вости или бессонницы, тревоги, паники, апатии, тошно­ты, рвоты, головной боли, запора или поноса, снижение или повышение аппетита, появление зуда, затруднений при глотании или дыхании и т. д. Отрицательный пла­цебо-эффект иногда обозначают термином «ноцебо».

Отрицательный плацебо-эффект дифференцируют с побочными и токсическими эффектами лекарственных средств (см. ниже).

Микст (или смешанный) плацебо-эффект имеет место, когда у одного и того же лица наблюдаются и положительные, и отрицательные сдвиги. Например, улучшился сон, но появилась сухость во рту. Или исчез­ли неприятные ощущения в области сердца, но появи­лась тошнота. Пропорция положительных и отрицатель­ных плацебо-эффектов может быть различной как у разных лиц, так и у одного лица в разное время (при повторных приемах плацебо). Именно микст плацебо-эффект часто имитирует действие лекарственного сред­ства в целом.

Различают истинный (true) и осознаваемый (perceived) плацебо-эффект (Ernst E., Resch К. L., 1995).